MADAME SECRÉTAIRE tient Téa Leoni sous le nom d'Elizabeth McCord, la Secrétaire d'Etat avisée et déterminée qui mène la diplomatie internationale, lutte contre la politique du bureau et contourne le protocole lorsqu'elle négocie des problèmes mondiaux et nationaux, à la Maison Blanche et chez elle. Elizabeth est revenue à la vie publique à la demande du président Conrad Dalton, qui apprécie les penchants apolitiques de McCord, sa connaissance profonde du Moyen-Orient, son flair pour les langues et sa capacité à pas seulement sortir des sentiers battus, mais ne pas même reconnaître qu'il y a une boîte. L'équipe de McCord comprend son chef de cabinet, Nadine Tolliver, le conseiller en politique Jay Whitman, le rédacteur de discours Matt Mahoney, la coordonnatrice de presse Daisy Grant et son charmante assistante, Blake Moran. Alors que McCord débattait des problèmes du tiers monde, finissait les dignitaires étrangers au travail et se battait avec le chef d'état-major combatif du président Russell Jackson, ce qui n'est qu'un début pour son mari, professeur de théologie devenu agent de renseignement, Henry, et leurs trois enfants, où «politique» et «compromis» prennent une nouvelle signification.